Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm paclitaxel ở qui mô pilot

0
366

Trong những năm gần đây, do ảnh hưởng của vấn đề ô nhiễm môi trường, thực phẩm, các bệnh không lây nhiễm trong đó có ung thư được dự báo sẽ trở thành nhóm bệnh chủ yếu đe dọa đến sức khỏe con người. Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh ung thư ngày càng trở nên phổ biến trong xã hội hiện đại với tỉ lệ tử vong gia tăng rất nhanh, chỉ đứng hàng thứ hai sau các bệnh về tim mạch.Có nhiều nhóm thuốc điều trị ung thư với các cơ chế khác nhau trong đó Paclitaxel (PTX), một hoạt chất chiết từ vỏ cây thủy tùng thái bình dương (Taxus brevifolia Taxaceae) được công ty Bristol Myers Squibb đưa ra thị trường dưới dạng thuốc tiêm (Taxol®) và được FDA chính thức phê duyệt vào năm 1992 dùng điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư phổi (dạng không tế bào nhỏ) và ung thư cổ tử cung. Tuy nhiên, nhược điểm của PTX là rất khó hấp thu qua đường tiêu hóa, phân bố vào các mô kém nên sinh khả dụng thấp, chủ yếu dùng qua đường tiêm truyền tĩnh mạch. Bên cạnh đó PTX tan rất kém trong nước cũng như một số dung môi thông dụng nên gặp nhiều khó khăn trong việc nghiên cứu dạng thuốc dùng qua đường tiêm truyền.

Các nghiên cứu trên thế giới hiện nay chủ yếu tập trung cải thiện độ tan và nâng cao sinh khả dụng của chế phẩm PTX qua việc áp dụng công nghệ nano, tạo phức với các dẫn chất cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn, sử dụng trung gian hòa tan nhưng vẫn chưa có dạng bào chế nào thật sự nổi trội, chủ yếu vẫn là dung dịch đậm đặc pha truyền tĩnh mạch. Tại Việt Nam, hiện nay chưa có nghiên cứu nào về cải thiện nâng cao độ tan PTX làm chế phẩm tiêm truyền. Tất cả các chế phẩm chứa PTX hiện nay đang được sử dụng điều trị ở Việt Nam đều phải nhập ngoại với giá thành khá cao gây nhiều khó khăn kinh tế cho bệnh nhân và hệ thống bảo hiểm xã hội. Do đó xuất phát từ nhu cầu trị liệu, góp phần nâng cao kỹ thuật và kinh nghiệm cho việc chế tạo chế phẩm tiêm truyền với dược chất khó tan và với mong muốn tự lực trong việc sản xuất thuốc điều trị ung thư với giá thành thấp, nhóm nghiên cứu do PGS.TS Lê Minh Trí, Công ty Cổ Phần BV Pharma đứng đầu đã tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm paclitaxel ở qui mô pilot” nhằm xây dựng công thức và quy trình bào chế dung dịch dạng pha tiêm chứa PTX tương đương với chế phẩm ngoại nhập.

Sau thời gian thực nghiệm, đề tài đã hoàn thành được mục tiêu và nội dung đề ra, đã hoàn thành các nội dung theo hợp đồng, đó là:

– Đã xây dựng công thức và quy trình điều chế thuốc tiêm truyền chứa PTX với hai dạng bào chế dung dịch đậm đặc và bột đông khô pha tiêm truyền tương đương chế phẩm đối chiếu Stragen®.

– Đã xây dựng và thẩm định được quy trình định lượng PTX trong chế phẩm dung dịch đậm đặc pha tiêm và bột đông khô pha tiêm và quy trình định lượng tạp liên quan PTX (10-deacetyl-7-epipaclitaxel) trong chế phẩm bằng phương pháp HPLC.

– Theo dõi độ ổn định của thành phẩm bằng phương pháp già hoá cấp tốc và trong điều kiện tự nhiên, tính toán tuổi thọ dự kiến của các chế phẩm dung dịch pha tiêm:

+ Với nguyên liệu sản xuất trong nước là 17,1 tháng ở 25 độ C;

+ Với nguyên liệu nhập ngoại là 18,4 tháng ở 25 độ C; Với chế phẩm bột đông khô pha tiêm PTX

+ Ở các điều kiện 2-8 độ C, già hóa cấp tốc ở 25 độ C, 35 độ C, 45 độ C, 55 độ C.

– Đã sơ bộ đánh giá được sự phân bố của PTX trong mô và huyết tương thỏ thử nghiệm. Kết luận công thức dung dịch đậm đặc cho nồng độ PTX trong huyết tương và trong mô thỏ (gan, thận, phổi, buồng trứng) gần tương tự như thuốc đối chiếu; trong khi thuốc bột đông khô cho kết quả nồng độ PTX trong huyết tương theo thời gian thấp hơn thuốc đối chiếu nhưng nồng độ thuốc phân phối vào các mô cao hơn hẳn.

– Đã khảo sát và so sánh độc tính cấp của 2 thành phẩm, dùng chế phẩm ngoại nhập làm thuốc đối chứng. Tuy nhiên chưa tiến hành thử nghiệm trên bệnh nhân.
– Triển khai thử ở qui mô 5.000 lọ dung dịch đậm đặc PTX pha tiêm nồng độ 30 mg/5 ml và 300 lọ thuốc PTX dạng bột đông khô pha tiêm.

Do giới hạn về thời gian và điều kiện tiến hành nghiên cứu, đề tàỉ dừng lại ở những khảo sát bước đầu trong việc bào chế công thức bột đông khô pha tiêm. Và để có thể đưa ra được chế phẩm hoàn thiện đạt tiêu chuẩn của thuốc tiêm truyền và tiến xa hơn là có được một quy trình sản xuất ở quy mô công nghiệp, nhóm nghiên cứu có đưa ra một số kiến nghị như sau: 

– Thử độ ổn định của dung dịch đậm đặc và thuốc bột đông khô khi pha loãng với dung dịch NaCl 0,9% và Glucose 5%, dung dịch Glucose 5% và dung dịch Ringer ở các nồng độ trị liệu khác nhau (0,3 mg/ml đến 1,2 mg/ml).

– Tiếp tục theo dõi độ ổn định, độ vô khuẩn và nội độc tố vi khuẩn của dung dịch đậm đặc và thuốc bột đông khô ở điều kiện bảo quản thường và điều kiện lão hóa cấp tốc ở thời gian dài hơn, từ đó tính tuổi thọ của chế phẩm.

– Tiếp tục khảo sát tác dụng dược lực và độc tính của hai chế phẩm dung dịch đậm đặc và thuốc bột đông khô trên thú thử nghiệm.

Như vậy, đề tài đã hoàn thành các nội dung nghiên cứu và đã có nhiều đóng góp cho công tác đào tạo Đại Học và Sau Đại học. Qua việc thực hiện đề tài, kỹ thuật pha chế các thuốc có độ tan kém như PTX đã được thực hiện thuần thục và có ít nhiều kinh nghiệm. Đề tài sẵn sàng để triển khai sản xuất ở qui mô công nghiệp khi có điều kiện cho phép.

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 13073-2016) tại Cục Thông tin Khoa học và Công nghệ Quốc gia.

P.T.T (NASATI)